在最近一次仿制药一致性评价的座谈会上



，国家食品药品监督管理总局（以下简称CFDA）局长毕井泉提出

：“有企业反映



，基本药物目录中有些品种可能无法找到原研。有的说原研品种已经退市不生产了；有的说改了剂型
、改了规格
、改了酸根

、改了碱基的品种


，无法找到对应的原研药品或国际公认的品种作为参比制剂

。这些情况确实客观存在
。但为什么国外已经退市的品种我们还要使用
？为什么原研产品到我们这里就改了剂型、规格


？对这些意见要具体分析
。”

这其中传递了一个关键信息：面对改剂型
、改规格
、改盐的产品

，首先要回答的问题并非“怎么做”，而是“为什么改”。

目前，CFDA出台了《仿制药质量和疗效一致性评价改规格药品评价一般考虑》（征求意见稿），其中言明

：“若原研药品相应规格曾获批但已不存在或者原研药品从未获批该规格，首先应结合原研同品种其他规格的上市情况



，充分论证改规格药品存在的科学性

、合理性和必要性。”

为什么改剂型

、改规格
、改盐



？比原研有效则改


，科学合理必要则改，若这些理由都不成立

，或者都未经验证
，那当初为了什么而改？

业内人士告诉E药经理人
：一致性评价其实也是供给侧改革的一部分，有淘汰落后产能的目的
；有些文号是因为一些历史原因而被批准
。而一些给不出改剂型

、改规格


、改盐理由的文号
，可以认为，这是一种落后产能。其在质量上达不到要求

，那么退出市场也是历史必然






。

当然



，不能全一棒子打死。289个需要在2018年底完成一致性评价的品种
，目前在CFDA有17740个生产文号
，其中有大量的文号都涉及到改剂型





、改规格

、改盐等情况，而这种情况在国际上也很常见

，甚至如果修改产生了更高的临床价值是可以作原研药申报的。现在的问题是
，如何区别对待

？

对于改剂型





、改规格
、改盐的一致性评价工作如何进行



，CFDA暂时没有给出明确的政策




，原因在于从技术层面


，所有的改动都要区别对待
，难以出台一个统一的指导或者规条。不过日前，国家召开了讨论《仿制药质量和疗效一致性评价改剂型药品评价一般考虑》

、《仿制药质量和疗效一致性评价不同成盐形式药品评价一般考虑》及《仿制药质量和疗效一致性评价改规格药品评价一般考虑》指导原则的研讨会

，对于三种情况作出了讨论
，相信具体的指导原则即将出台




。

改剂型：有参照

，有难点

迄今

，中国食品药品检定研究院发布了两次企业参比制剂备案情况的信息
，共1725个产品备案信息被公布


，汇总的内容是截至2016年7月31日前的备案信息。其中
，改剂型常见的情况是片剂改胶囊剂

。

例如国产阿卡波糖胶囊


，申请的参比制剂是阿卡波糖片




。也有各种奇怪的案例，如珠海金鸿的头孢羟氨苄咀嚼片

，申请以普通片剂为参比

；桂林华信的缬沙坦分散片，申请口崩片剂为参比；广州一品红的盐酸克林霉素棕榈酸酯分散片
、颗粒

，申请口服溶液剂为参比

。再如山东新华的0.125g克拉霉素胶囊剂


，备案雅培的0.25g克拉霉素片剂为参比制剂，剂型

、规格都变了

。

2012年，国家食品药品监督管理总局药品审评中心（以下简称CDE）发布了《关于生物等效性试验参比制剂的选择》
，其中表示

：“简单改剂型产品的仿制药申请
？？为了避免误差传递和叠加因素对结果的影响


，BE试验的参比制剂应选择原研发企业的原剂型产品
，而不是被仿的已上市改剂型产品
。例如某药物原研发企业产品为片剂
，国内已有作为改剂型产品的胶囊剂上市，后续申报仿制胶囊剂时，BE试验的参比制剂仍应选择原研发企业的片剂
，而不是已上市的胶囊剂
。”依照目前参比制剂的备案情况来看
，药物的变量众多


，还需明确定义
。

比如






，常见的改剂型情况中存在“由于处方与工艺的不同

，新剂型中主药的溶出和吸收可能与上市品种不同



。而且，食物对两种剂型中主药的溶出和吸收的影响也可能不同”的问题





。因此

，就算国家对简单改剂型的品种给出使用原研药作为参比制剂的政策，做一致性评价工作依然会遇到一些问题
。

不能以生产工艺难易论

改规格是目前在讨论的三种改动中下发了征求意见稿的。其中明确了改规格药物必须要有临床价值

，存在科学性、合理性
、必要性
。应不应该改规格不应以生产工艺的难易论



，而应以哪个规格的临床价值更高论。

CFDA2016年3月发布的《化学药品注册分类改革工作方案》中对于仿制药的要求是
，仿制药必须与原研药具有相同活性成分、相同剂型、相同给药途径




、相同规格；对于改良后增加规格的，需按新药受理




。

如此便出现了一个困惑：改了规格的文号为何要继续以仿制药申报？为何不重新申报原研？在1725个的参比制剂信息中
，有大量的品种备案了不同规格的国外原研药

，拥有这些品种的企业为何不拿出数据
，证明自己新规格的价值

？（详见后文《氯吡格雷
：自证参比制剂之路》）

对于改盐，《化学药品注册分类改革工作方案》要求











，改盐


、碱基
、酸根或金属元素，以及新剂型

、新给药系统、新复方制剂
、新适应证的制剂均属2类改良型新药，而3类和4类仿制药则要求必须具有与原研药品相同的活性成分、剂型

、规格、适应证
、给药途径和用法用量的原料药及其制剂。和改规格一样，新规下






，改盐、碱基
、酸根或金属元素的品种须自证更高的临床价值


。

组合拳下

2016年3月5日






，CFDA发布《国务院办公厅关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见》，4天后
，又发布《化学药品注册分类改革工作方案》。二者又互为佐证


：找不到原研品种的要做临床有效性试验可以说是作为新药对待
，和新注册分类中对于改良新药的界定相统一
。

很多改了剂型、规格、盐的品种头疼参比制剂的选择，有企业研究人员向E药经理人表示，现在的情况是先备着，如果国家不认可不同剂型做参比制剂
，再按国家给出的指导方案另想办法
。

这次组合拳是对小散乱市场上诞生的低质量历史文号的一次大清扫。开展仿制药一致性评价工作的目的是为了提升药品质量，一些因为历史原因产生的垃圾文号没有临床价值

，在这次政策浪潮中即将被淘汰。

而一些经过市场检验的
、确实有更优价值的改动品种

，则需要通过新的临床数据支撑证明其为“改良”
。这一类的品种才是大浪淘沙后应该留下来的良品
。